Auf Grund des massiven Wirbels, den der Bourne-Skandal hervorgerufen hat, sind die amerikanischen Geheimdienste gezwungen, die „Operation Outcome” – die Weiterentwicklung der Jason-Bourne-Operation - auf Eis zu legen. Der verantwortliche Byer (Edward Norton) beschließt, alle Agenten und sonstiges beteiligtes Personal eliminieren zu lassen. Doch Aaron Cross (Jeremy Renner), einer der Soldaten, die durch „Outcome“ mit Hilfe vom Medikamenten zu Superkriegern hochgerüstet wurden, überlebt. Gemeinsam mit der Ärztin Dr. Marta Shearing (Rachel Weisz), die an der "Verbesserung" der Agenten mitgearbeitet hat und wie durch ein Wunder das Reinemachen ebenfalls überlebt hat, flieht er nach Manila, wo der abhängige Cross Medikamentennachschub organisieren will. Doch Byer ist ihnen auf den Fersen und hat noch einen Trumpf im Ärmel…
